Linfomas gastrointestinais

O TGI responde por 30% a 40% dos linfomas extranodais, sendo disparadamente o sítio mais comum. Pele e anel de Waldeyer vêm em seguida, mas com frequências substancialmente menores. Questão de memorização direta — não há nuance.

Ordem decrescente a memorizar: estômago (60%–75%) > intestino delgado (20%–30%) > cólon e reto (5%–10%) > esôfago (<1%). O esôfago é o distrator clássico por ser proximal, mas é praticamente uma raridade — sua escassez de tecido linfoide submucoso explica o achado.

O adenocarcinoma domina (90%–95%). O linfoma fica na faixa de 1% a 5%, seguido por GIST, tumores neuroendócrinos e metástases. A pegadinha aqui é o contraste com a afirmação da questão anterior: o estômago é o sítio extranodal mais comum de linfoma, mas o linfoma é uma causa incomum de câncer gástrico. As duas afirmações são compatíveis e ambas verdadeiras.

QUESTÃO-MATRIZ. O linfoma de zona marginal extranodal do tecido linfoide associado à mucosa (MALT) é o subtipo mais comum de linfoma gástrico primário. NUANCE IMPORTANTE: algumas séries epidemiológicas ocidentais mais recentes atribuem ao DLBCL uma frequência igual ou até superior ao MALT no estômago. Contudo, os textos-referência de cirurgia (Sabiston e Schwartz) e o padrão de resposta em provas de residência mantêm o MALT como resposta. A regra prática: se a questão perguntar 'subtipo mais comum' — MALT. Se perguntar 'subtipo AGRESSIVO mais comum' ou 'linfoma de alto grau mais comum' — DLBCL.

Predomínio quase absoluto de linhagem B no estômago. Linfomas T gástricos são excepcionais. Contraste obrigatório: no INTESTINO DELGADO, os linfomas T (EATL e MEITL) ganham relevância clínica significativa. Sítio muda a linhagem esperada.

O ceco é o segmento colônico mais acometido, pela maior densidade de tecido linfoide na região ileocecal, e o DLBCL é o subtipo predominante. Diferentemente do estômago, o linfoma colônico frequentemente exige cirurgia — seja porque o diagnóstico só é feito na peça de uma ressecção por suspeita de adenocarcinoma, seja pelo risco elevado de obstrução e perfuração.

Conceito fundamental e muito cobrado. A mucosa gástrica NORMAL não possui MALT organizado. O tecido linfoide é adquirido em resposta a estímulo inflamatório crônico — a gastrite por H. pylori é o gatilho em cerca de 90% dos casos. Sem esse conceito, toda a lógica terapêutica da erradicação fica sem sentido.

A lesão linfoepitelial consiste na invasão e destruição das glândulas gástricas por agregados de células B centrocito-like. Distratores: células em anel de sinete = adenocarcinoma difuso; Reed-Sternberg = linfoma de Hodgkin; padrão em céu estrelado (starry sky) = linfoma de Burkitt, produzido por macrófagos de corpos tingíveis em meio às células tumorais.

O MALT é definido em grande parte por EXCLUSÃO imuno-histoquímica. É CD20+ (célula B), porém CD5 negativo (o que exclui linfoma de células do manto e LLC), CD10 negativo (exclui folicular e Burkitt), CD23 negativo e ciclina D1 negativa (exclui manto). Decorar o padrão negativo vale mais do que o positivo, porque é ele que discrimina os subtipos.

Cerca de 90% dos linfomas MALT gástricos de baixo grau apresentam infecção por H. pylori. A associação é tão forte que o H. pylori foi classificado pela IARC como carcinógeno do grupo 1 — tanto para adenocarcinoma quanto para linfoma MALT. Quando os testes diretos são negativos, sempre solicitar sorologia antes de assumir doença H. pylori-negativa.

PONTO DE ALTÍSSIMO RENDIMENTO EM PROVA. É a translocação mais comum do MALT gástrico (25%–30%). A fusão API2-MALT1 ativa constitutivamente a via NF-kappaB, tornando o clone independente do estímulo antigênico do H. pylori — daí a resistência à erradicação. Detalhe adicional frequentemente cobrado: apesar da resistência, esses casos raramente se transformam em DLBCL. O distrator a evitar é o que atribui a t(11;18) ao linfoma de células do manto — a translocação do manto é a t(11;14).

Mapa a decorar: t(8;14) MYC-IGH = Burkitt; t(11;14) ciclina D1-IGH = manto; t(14;18) IGH-BCL2 = folicular; t(11;18) API2-MALT1 = MALT (resistência à erradicação); t(1;14) BCL10-IGH = MALT (também resistente); t(14;18) IGH-MALT1 = MALT de sítios NÃO gástricos. Armadilha refinada: existem DUAS t(14;18) — a do folicular envolve BCL2, a do MALT envolve MALT1.

API2-MALT1, BCL10-IGH e IGH-MALT1 convergem todas para a ativação constitutiva do NF-kappaB, conferindo sinal de sobrevivência independente do receptor de células B e, portanto, independente do antígeno bacteriano. Esse é o elo mecanístico que explica a falha da erradicação — entender a via torna desnecessário decorar caso a caso.

O HCV tem associação estabelecida com linfomas de zona marginal, incluindo formas extranodais e esplênicas — em alguns casos a terapia antiviral induz remissão do linfoma. Outras associações relevantes de estímulo antigênico crônico: tireoidite de Hashimoto e MALT de tireoide; síndrome de Sjögren e MALT de parótida; Chlamydia psittaci e MALT de anexos oculares; Borrelia burgdorferi e MALT cutâneo.

O escore de Wotherspoon gradua de 0 (normal) a 5 (linfoma MALT de baixo grau franco), sendo o grau 3 e 4 indicativos de infiltrado suspeito que requer investigação de clonalidade. Distratores: Sistema de Sydney = classificação de gastrite; Gleason = próstata; Bormann = classificação macroscópica do adenocarcinoma gástrico avançado; Vienna = classificação de neoplasia intraepitelial gastrointestinal.

Sintomas inespecíficos, dominados por dor epigástrica/dispepsia, seguidos de saciedade precoce, náuseas, perda ponderal e anemia. Não há como diferenciar clinicamente do adenocarcinoma — o diagnóstico é sempre histológico. O distrator mais tentador é o que afirma alta frequência de sintomas B: eles ocorrem em apenas 12% a 20% dos linfomas gástricos, muito abaixo do observado em linfomas nodais.

O linfoma gástrico é conhecido como grande imitador endoscópico. Pode aparecer como eritema, erosões superficiais, úlceras únicas ou múltiplas, pregas gástricas espessadas com aspecto cerebriforme, nodularidade difusa ou massa. Consequência prática: toda lesão gástrica atípica ou refratária ao tratamento clínico merece biópsias adequadas e imuno-histoquímica.

O infiltrado linfomatoso é frequentemente SUBMUCOSO, o que torna biópsias superficiais rotineiramente falso-negativas. Exige-se macrobiópsias — técnica de biópsia sobre biópsia (well technique) — com mapeamento sistemático, incluindo mucosa de aparência normal. A gastrectomia diagnóstica é conduta anacrônica; a citologia por escovado tem sensibilidade insuficiente para linfoma.

A USE é o padrão para estadiamento locorregional (T e N) e para o monitoramento da resposta ao tratamento. Sua importância vai além do estadiamento: a profundidade de invasão à USE tem valor PREDITIVO — lesões restritas à mucosa e submucosa respondem muito melhor à erradicação isolada do que lesões que ultrapassam a muscular própria.

Discriminação prática essencial: nos linfomas agressivos (DLBCL, Burkitt), o PET-CT é padrão para estadiamento e avaliação de resposta. No MALT, a captação de FDG é inconstante — um PET negativo não exclui doença residual, e por isso o seguimento do MALT é ENDOSCÓPICO com biópsias, não por imagem metabólica.

PEGADINHA CLÁSSICA POR INVERSÃO. Os critérios exigem AUSÊNCIA de acometimento hepático, esplênico e sistêmico. A infiltração de medula óssea descaracteriza a doença como primária do TGI, indicando linfoma sistêmico com acometimento gastrointestinal secundário. Quando a alternativa contém o termo 'obrigatória' associado a um achado sistêmico, desconfie.

O rituximabe depleta células B e pode reativar hepatite B, inclusive em pacientes com HBsAg negativo e anti-HBc positivo (infecção oculta), com risco de hepatite fulminante. Rastrear HBsAg e anti-HBc total; profilaxia com entecavir ou tenofovir quando indicada. Rastrear também HIV e HCV — este último pela associação etiológica com linfomas de zona marginal.

Pacientes com linfoma MALT frequentemente têm baixa carga bacteriana, o que produz falso-negativos nos testes diretos. Uso recente de IBP e antibióticos agrava o problema. A sorologia, que detecta exposição, é o passo complementar recomendado. Consequência terapêutica: mesmo casos rotulados H. pylori-negativos podem responder à antibioticoterapia empírica em 15% a 20% dos casos.

Lugano é a resposta. Ann Arbor puro foi concebido para doença nodal e adapta-se mal ao TGI. Distratores todos de outras doenças: Dukes = câncer colorretal; Bormann = aspecto macroscópico do adenocarcinoma gástrico avançado; Siewert = junção esofagogástrica; Lauren = histologia do adenocarcinoma gástrico (intestinal versus difuso).

Lugano: IE = confinado ao TGI (I1 mucosa/submucosa; I2 muscular própria/serosa); IIE = extensão abdominal, subdividida em II1 (linfonodos regionais) e II2 (linfonodos distantes — para-aórticos, paracavais, mesentéricos, pélvicos); IIE = penetração de serosa com invasão de órgãos adjacentes; IV = doença disseminada ou linfonodos supradiafragmáticos. Detalhe pouco lembrado: o sistema de Lugano NÃO possui estágio III.

O sistema de Paris (Ruskoné-Fourmestraux) é uma adaptação TNM que oferece maior granularidade que Lugano, discriminando T1m (mucosa) de T1sm (submucosa) — distinção relevante porque a profundidade prediz a resposta à erradicação — e incluindo o descritor B para medula óssea.

Doença confinada ao estômago, restrita à mucosa/submucosa, sem linfonodos, sem doença sistêmica: IE, subgrupo I1. Se a lesão atingisse a muscular própria ou a serosa, seria I2. A presença de linfonodos perigástricos elevaria para II1. Cenário ideal para erradicação isolada, com as maiores taxas de resposta.

Erradicação isolada é a primeira linha, com remissão completa em 60% a 80% dos casos em estágio inicial. É um dos poucos cânceres humanos curáveis com antibiótico. Esquema tríplice por 14 dias (IBP + amoxicilina + claritromicina) ou quádruplo com bismuto em áreas de alta resistência à claritromicina.

Detalhe técnico frequentemente cobrado. A sorologia NÃO serve para confirmar erradicação, pois permanece positiva por meses a anos. Testes diretos (respiratório ou antígeno fecal) exigem janela mínima de 4 semanas após o antibiótico e 2 semanas sem IBP, sob pena de falso-negativo por supressão bacteriana transitória.

A cinética lenta da regressão é o fundamento da conduta expectante. Mediana em torno de 6 meses, com casos levando 12 a 18 meses e relatos de até 24 meses. Ignorar esse dado leva ao erro de escalonar tratamento prematuramente em pacientes que ainda estão respondendo.

Cenário de conduta mais cobrado do tema. Doença residual aos 3 meses, com H. pylori erradicado, paciente estável e sem progressão, NÃO significa falha — significa resposta em curso. A conduta correta é watch-and-wait com endoscopia seriada. Escalonar terapia aqui é iatrogenia. Só se considera falha na presença de progressão clínica/endoscópica ou de doença estável sem qualquer regressão após 12 a 18 meses.

O sistema GELA (Groupe d'Étude des Lymphomes de l'Adulte) categoriza a resposta histológica pós-tratamento em: CR (remissão histológica completa), pMRD (doença residual mínima provável), rRD (doença residual em resposta) e NC (sem alteração). CR, pMRD e rRD são compatíveis com observação; NC com progressão indica escalonamento.

Resposta refinada e de alto rendimento. A t(11;18) prediz falha da erradicação isolada, pois o clone é NF-kappaB-independente do antígeno. Ainda assim, erradica-se o H. pylori — pelo controle da gastrite e prevenção de adenocarcinoma —, mas já se planeja o tratamento definitivo, que em doença localizada é a radioterapia de campo envolvido. O distrator a evitar é o que promete resposta completa à erradicação isolada — ele inverte exatamente o significado da translocação.

Radioterapia de campo envolvido em doses moderadas (24 a 30 Gy) proporciona controle local superior a 90%, com preservação do órgão e toxicidade aceitável. É também a opção para falha de erradicação e para casos t(11;18) positivos em doença localizada. Alternativa em não candidatos à RT: rituximabe isolado.

Achado contraintuitivo, mas bem documentado. A resposta é atribuída a falso-negativos dos testes, a outras espécies de Helicobacter (H. heilmannii) ou a efeitos imunomoduladores dos macrolídeos. Não é a conduta de eleição, mas é uma opção razoável em pacientes selecionados antes de partir para radioterapia.

O estudo IELSG-19, randomizado, demonstrou superioridade da associação rituximabe + clorambucila sobre qualquer um dos agentes isolados, em sobrevida livre de eventos. Alternativas aceitas: R-bendamustina e R-CVP. Em doença AVANÇADA mas ASSINTOMÁTICA e de baixo volume, a observação vigilante permanece aceitável, dada a natureza indolente.

MUDANÇA DE PARADIGMA — talvez o ponto mais importante do tema. O tratamento é de preservação de órgão. A cirurgia ficou restrita às complicações. Ensaios comparando estratégia cirúrgica com conservadora, notadamente o estudo multicêntrico alemão de Koch e colaboradores, não demonstraram vantagem de sobrevida com a ressecção, ao custo de morbidade e prejuízo funcional relevantes.

A gastrectomia profilática antes da quimioterapia foi praticada historicamente pelo temor da perfuração durante a lise tumoral, mas é conduta ABANDONADA. O risco real fica abaixo de 5% e a morbidade da ressecção supera o benefício. O manejo correto é vigilância clínica estreita durante os primeiros ciclos.

Células grandes + CD20 positivo + Ki-67 elevado (mas não próximo de 100%) = DLBCL. Tratamento padrão: R-CHOP, tipicamente 6 ciclos, com ou sem radioterapia de consolidação. Se houver H. pylori, deve ser erradicado concomitantemente, mas isso NÃO substitui a imunoquimioterapia. Sobrevida global em 5 anos na faixa de 50% a 60%.

Nuance sofisticada: existem séries mostrando resposta à erradicação isolada em DLBCL gástrico estágio IE, H. pylori positivo, com componente MALT residual. Isso é conduta de exceção, em centros especializados e com seguimento rigoroso. Em prova, a resposta é sempre: erradicar o H. pylori quando presente, mas tratar com R-CHOP.

Quadro clássico de linfoma de Burkitt: região ileocecal, adulto jovem, evolução explosiva, LDH elevada, padrão em céu estrelado, Ki-67 próximo de 100%, t(8;14) com rearranjo de MYC. O Burkitt tem o menor tempo de duplicação entre as neoplasias humanas, o que torna a síndrome de lise tumoral um risco iminente e fatal. Profilaxia é mandatória. Regimes: CODOX-M/IVAC, DA-EPOCH-R ou hyper-CVAD, com profilaxia de SNC.

A tríade CD5 positivo + ciclina D1 positiva + t(11;14) define o linfoma de células do manto. Sua apresentação gastrointestinal clássica é a POLIPOSE LINFOMATOIDE MÚLTIPLA. É o subtipo de pior prognóstico entre os linfomas do TGI. Tratamento: R-CHOP alternado com R-DHAP seguido de autotransplante em jovens elegíveis; inibidores de BTK na recidiva.

Contraste completo entre os dois extremos do espectro: o mais indolente e o mais agressivo. Sítio, cinética, marcador de proliferação, citogenética e tratamento — tudo diverge. Memorizar esse par funciona como âncora para as demais comparações.

Associação obrigatória. A IPSID é um linfoma de zona marginal do duodeno e jejuno proximal, prevalente no Mediterrâneo e Oriente Médio, associado a más condições socioeconômicas. Manifesta-se com má absorção, diarreia crônica e baqueteamento digital. Nos estágios iniciais responde a antibioticoterapia (tetraciclina), em paralelo perfeito ao MALT gástrico com H. pylori. Produz cadeia pesada alfa truncada, sem cadeia leve.

O EATL é uma complicação da doença celíaca refratária tipo II, associado a HLA-DQ2/DQ8. É de linhagem T (CD3+, CD7+, CD103+), acomete tipicamente o jejuno e tem alta taxa de perfuração e obstrução. Prognóstico ruim. O sinal de alerta clínico é o celíaco previamente controlado que volta a apresentar sintomas apesar da dieta. Distinguir do MEITL (tipo II), CD8+/CD56+, NÃO associado à celíaca e mais prevalente na Ásia.

O linfoma folicular tipo duodenal é uma entidade distinta reconhecida pela OMS: localiza-se preferencialmente na segunda porção do duodeno, apresenta-se como múltiplos micropólipos, tem curso extremamente indolente e raramente dissemina. A conduta padrão é observação vigilante, com sobrevida excelente. Tratar agressivamente é erro — a armadilha da questão é o reflexo de tratar todo linfoma.

O ceco predomina pela maior densidade de tecido linfoide ileocecal. Diferentemente do estômago, no cólon a cirurgia mantém papel relevante — o diagnóstico frequentemente só é feito na peça de uma colectomia realizada por suspeita de adenocarcinoma, e o risco de obstrução e perfuração é maior. Note a inversão de paradigma em relação ao estômago: mesma doença, sítio diferente, conduta diferente.

A PTLD é uma proliferação linfoide B relacionada ao EBV em contexto de imunossupressão, com acometimento gastrointestinal frequente. O primeiro passo terapêutico é a REDUÇÃO DA IMUNOSSUPRESSÃO, seguida de rituximabe e, se necessário, quimioterapia. Em pacientes com HIV, os linfomas gastrointestinais tipicamente associados são o DLBCL e o Burkitt.

Prognóstico excelente — 90% a 95% em 5 anos no estágio IE. Contraste obrigatório: o adenocarcinoma gástrico tem sobrevida global em 5 anos em torno de 30% no Ocidente. Essa disparidade explica por que o diagnóstico histológico correto é decisivo: duas lesões endoscopicamente semelhantes com desfechos e tratamentos radicalmente distintos.

A infecção por H. pylori é, paradoxalmente, fator de BOM prognóstico no MALT — porque abre a possibilidade de remissão com terapia de erradicação, tratamento simples e de baixa toxicidade. Os casos H. pylori-negativos exigem radioterapia ou terapia sistêmica. Questão de inversão de raciocínio: o agente etiológico é também o alvo terapêutico.

Dois motivos justificam a vigilância prolongada: recidiva do linfoma (especialmente com reinfecção por H. pylori) e risco aumentado de adenocarcinoma gástrico metacrônico, estimado em cerca de 6 vezes o da população geral — consequência da gastrite atrófica crônica de base. Esquema usual: EDA com biópsias a cada 6 meses nos primeiros 2 anos, depois anual.

Detalhe fino, mas cobrável. A t(11;18) tem comportamento dissociado: confere resistência à erradicação (pior no curto prazo terapêutico), mas associa-se a baixo risco de transformação para grandes células. Ou seja, é um marcador de resistência ao tratamento antibiótico, não de agressividade biológica progressiva.

O estudo multicêntrico alemão de Koch e colaboradores é a referência clássica. A ausência de benefício de sobrevida com a ressecção, somada à morbidade da gastrectomia e ao impacto nutricional, consolidou a preservação de órgão como padrão. Esta é a base conceitual das questões de conduta cirúrgica no tema.

Comparação-síntese do tema. O linfoma tem prognóstico marcadamente superior, tratamento primariamente não cirúrgico, e apresentação clínica e endoscópica indistinguível do adenocarcinoma. Daí a máxima prática: o valor da biópsia adequada com imuno-histoquímica é decisivo, porque a mesma imagem endoscópica pode corresponder a duas doenças com condutas opostas.